ابداع یک مولکول شبیه به دارو که می‌تواند به درمان سرطان کمک کند
به گزارش استاک و به نقل از ساینس‌دیلی، توالی ژنوم حدود یک دهه پیش، موضوع شگفت‌انگیزی را نشان داد. موضوع شگفت‌انگیز این بود که حدود ۵۰ درصد از سرطان‌های انسانی، با جهش‌هایی مرتبط هستند که در تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک رخ می‌دهند. تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک، فعالیت ژن‌ها را کنترل می‌کنند.
گروهی از پژوهشگران “دانشکده پزشکی کک”(Keck School of Medicine) در “دانشگاه کالیفرنیای جنوبی”(USC) و “دانشگاه کارولینای شمالی در چپـل هیل”(UNC-Chapel Hill)، مولکولی شبیه به دارو ابداع کرده‌اند که می‌تواند با اثرات تنظیم‌کننده‌های جهش یافته اپی‌ژنتیک که محرک انواع خاصی از سرطان از جمله “لنفوم”(Lymphoma) هستند، مقابله کند.
تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک چگونه فعالیت ژن را کنترل می‌کنند؟
تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک، یک نقش اساسی در سلول‌های سالم بر عهده دارند. نقش اساسی آنها، روشن و خاموش کردن فعالیت صدها ژن در یک توالی تنظیم شده است که رشد طبیعی انسان را هدایت می‌کند.
یکی از این تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک موسوم به “EZH2″، غیرفعال کردن ژن‌های خاصی را کنترل می‌کند تا امکان جهش سلول‌های ایمنی فراهم شود. با وجود این، EZH2 جهش یافته ممکن است به سرکوب دائمی این ژن‌ها منجر شود، از رشد طبیعی سلول‌های ایمنی جلوگیری کند و در نهایت آنها را به سلول‌های بدخیم سرطانی تبدیل کند.
خبر خوب این است که جهش‌های عامل سرطان در تنظیم‌کننده‌های اپی‌ژنتیک، برخلاف بسیاری از جهش‌ها، با دارو برگشت‌پذیر هستند. پژوهشگران با در نظر گرفتن این موضوع، طراحی یک مولکول شبیه به دارو را آغاز کردند تا بیان ژن عامل سرطان توسط EZH2 را معکوس کنند.
نقش تنظیم‌کننده‌های نویسنده و خواننده
پژوهشگران با در نظر گرفتن مکانیسمی که EZH2 به واسطه آن، بیان ژن را کنترل می‌کند، پروژه خود را آغاز کردند. EZH2 مانند یک نویسنده عمل می‌کند که نشان می‌دهد کدام ژن باید سرکوب شود. دومین تنظیم‌کننده اپی‌ژنتیک موسوم به “CBX8″، مانند یک خواننده عمل می‌کند که به تفسیر این نشانه‌های سرکوب می‌پردازد و یک مکانیسم تنظیم را به کار می‌گیرد که ژن‌ها را خاموش می‌کند.
به نظر می‌رسد که CBX8 خواننده در مقایسه با نویسنده، اهمیت یکسانی برای تکثیر سلول‌های سرطانی دارد اما ضرورت آن برای عملکرد سلول‌های سالم بیشتر است. این بدان معناست که انتظار می‌رود داروهایی که خواننده را هدف قرار می‌دهند، عوارض جانبی کمتری را برای سلول‌های سالم در بدن بیمار به همراه داشته باشند.
پژوهشگران برای هدف قرار دادن CBX8، ابتدا سلول‌های بنیادی موش‌ها را مهندسی کردند تا به سادگی بتوانند بر تعداد زیادی از مولکول‌های شبیه به دارو نظارت داشته باشند. این سلول‌های بنیادی مهندسی شده، به CBX8 متکی بودند که می‌توانست نشانه‌های ایجاد شده توسط EZH2 را بخواند و به سرکوب ژنی بپردازد که “پروتئین فلورسنت سبز”(GFP) را تولید می‌کند. هنگامی که سلول‌های بنیادی، فعال شدن پروتئین فلورسنت سبز را نشان می‌دادند، پژوهشگران می‌دانستند که مولکول مشابه دارو، با موفقیت توانسته از خوانده شدن نشانه‌های سرکوب توسط CBX8 جلوگیری کند.
هدف قرار دادن خواننده برای مقابله با جهش
سپس پژوهشگران، دانش خود در مورد CBX8 را با تکرار آزمایش چندین مولکول شبیه به دارو مورد بررسی قرار دادند که هدف آنها همین تنظیم‌کننده خواننده بود. آنها ساختار پروتئین پیچیده CBX، روش اتصال آن به DNA و خواندن نشانه‌های سرکوبگر را در نظر گرفتند. هنگامی که آنها موفق شدند یک مولکول قوی را تولید کنند که عملکرد خوبی در سلول‌های مهندسی شده موش داشت، به بررسی آن در سلول‌های سرطانی انسان پرداختند.
“اولیور بل”(Oliver Bell)، از پژوهشگران این پروژه گفت: هنگامی که ما سلول‌های مبتلا به سرطان روده بزرگ و لنفوم انسانی را در معرض مولکول شبیه به داروی خود در آزمایشگاه قرار دادیم، سلول‌های بدخیم تکثیر نشدند و بیشتر شبیه به سلول‌های سالم رفتار کردند.
“استفن فرای”(Stephen Frye)، از پژوهشگران این پروژه گفت: مولکول ما که CBX8 را هدف قرار می‌دهد، قوی‌ترین اثری را داشت که تاکنون در متوقف کردن عملکرد خواننده دیده‌ایم. این پژوهش، راه را برای بررسی درمان سرطان و افزایش درک ما در مورد نقش تنظیم اپی‌ژنتیک در رشد طبیعی انسان هموار می‌کند.
این پژوهش، در مجله “Cell Chemical Biology” به چاپ رسید.
